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Resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina (RI), resistencia insulínica o insulino-resistencia es un evento metabólico en el cual los receptores celulares de la insulina, principalmente aquellos ubicados en hepatocitos, miocitos y adipocitos, presentan una respuesta anormalmente disminuida frente a la acción estimulante de la hormona (1).

La RI está asociada con alteraciones fisiopatológicas como aquellas que se desarrollan durante la obesidad o como parte de la respuesta orgánica a injurias graves como sucede en los pacientes críticos (2). No obstante, la RI no es un evento que se presente única y exclusivamente en medio de un cuadro patológico. De hecho, la RI se puede presentar de manera natural durante el tercer trimestre del embarazo (3) o durante la pubertad (4). En cualquiera de estas circunstancias, la RI es un evento potencialmente reversible que puede complicarse irremediablemente si existe de por medio un cuadro de obesidad.

Aunque la definición de resistencia a la insulina parece ser sencilla, involucra decenas de cambios orgánicos cuyas consecuencias paulatinamente van influenciando a todo el organismo. Sin premisas bioquímicas claras es difícil entender tanto el origen de esta condición como el impacto que tienen nuestras decisiones nutricionales sobre la respuesta clínica de los pacientes.

 

¿Qué es el receptor de insulina?

El receptor de insulina es una proteína que está conformada, a su vez, por 4 subunidades proteicas: dos subunidades alfa que sobresalen fuera de la célula y dos subunidades beta que atraviesan la membrana celular de lado a lado [Nota. El receptor de insulina es particularmente abundante en hígado, tejido adiposo y muscular].

 

 

¿Cómo se produce la activación del receptor de insulina?

Las subunidades alfa inhiben el funcionamiento de las subunidades beta. Cuando las subunidades alfa entran en contacto con la insulina se inactivan. La inactivación de las subunidades alfa anula su efecto inhibitorio sobre las subunidades beta permitiendo que estas últimas se activen. La activación de las subunidades beta hace que éstas empiezan a captar grupos fosfato a nivel de los residuos de tirosina (este proceso se llama autofosforilación del receptor) (5). Este evento es clave para entender la resistencia a la insulina, en términos moleculares, porque todos los eventos posteriores a la activación del receptor se llevarán a cabo, únicamente si la fosforilación se produce a nivel de los residuos de tirosina; si la fosforilación se presenta a nivel de los residuos de serina y treonina no habrá actividad fisiológica posterior.

 

¿Qué sucede cuando el receptor de insulina es activado?

Si la activación del receptor de insulina se produce adecuadamente y a nivel del residuo de tirosina, éste empezará a captar unas proteínas citoplasmáticas que se denominan Sustrato del Receptor de Insulina 1 (IRS-1, por sus siglas en inglés para Insulin Receptor Sustrate) que a su vez pueden asociarse con diversos compuestos para desencadenar decenas de eventos metabólicos dentro de la célula, entre los que podemos citar:

 

  • Liberación de receptores GLUT4 desde vacuolas que se encuentran en el plasma hacia la membrana celular. Los receptores GLUT4 permiten el ingreso de la glucosa en las células y, la reducción consecuente de la glicemia.
  • Estímulo de la síntesis de glucógeno e inhibición de su degradación en hígado y músculo, con lo cual la glucosa es almacenada.
  • Estímulo para la glucólisis e inhibición de la gluconeogénesis.
  • Estímulo de la actividad de la Liproteina Lipasa (LPL) y triglicérido sintasa, con lo cual no solo se capta ácidos grasos hacia el interior de la célula, sino que además son almacenados como triglicéridos. Esto contribuye con su reducción en el torrente sanguíneo.
  • Inhibición de la lipasa hormona sensible con lo cual se detiene la lipólisis.


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¿Cómo se produce la liberación de insulina?

La glucosa es el principal estimulante y responsable de la secreción de insulina, aunque los ácidos grasos, los aminoácidos, las incretinas (péptidos producidos en el intestino por efecto de la presencia de alimento) y otros compuestos también pueden actuar como secretagogos (6). Cuando la glicemia sube, la glucosa ingresa libremente a las células pancreáticas a través de los receptores GLUT2 [Nota. Debe haber una alta concentración de glucosa en plasma para que se produzca este ingreso]. En el interior, la glucosa es metabolizada y el ATP producido inhibe los canales de potasio sensible a ATP, produciéndose, en consecuencia, el ingreso de calcio a la célula. Este calcio desencadena varias reacciones consecutivas que culminan en la ruptura de la unión péptido C – insulina y la posterior liberación de insulina [Nota. La proinsulina, una proteína de 101 aminoácidos formada por péptido c e insulina es la forma bajo la cual se almacena la insulina en el citoplasma de la célula beta. Cuando el calcio sube la proinsulina se rompe en sus componentes: péptido c (50 aminoácidos) e insulina (51 aminoácidos). Hasta un 10% de la proinsulina se libera intacta].

 

¿Cómo se desarrolla y que sucede en la resistencia a la insulina?

Como ya se comentó líneas arriba, la resistencia a la insulina es un evento metabólico en el cual los receptores celulares de la insulina dejan de responder a la acción estimulante de la hormona. Pero ¿por qué los receptores dejan de responder? Se ha propuesto que, en personas con obesidad, el consumo excesivo de energía genera una acumulación anormalmente alta de ácidos grasos (AG) en el citoplasma de las células. En ese contexto, los AG interferirían con la fosforilación del receptor de insulina y, por ende, con todos los procesos de activación posteriores. Esta interferencia no permitiría la liberación de receptores GLUT4 por ende la glicemia se mantendría lo suficientemente alta como para estimular la liberación de mayor cantidad de insulina que forzará la “normalización” de la glicemia. Tampoco se producirá la activación de la lipoproteína lipasa con lo cual los ácidos grasos subirán en sangre o se afectará la síntesis de proteína muscular. Por otro lado, en los pacientes con inflamación la inactivación del receptor de insulina estaría mediada por la presencia de citoquinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF).


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Por Robinson Cruz
*Robinson Cruz es Director General del Instituto IIDENUT. Cuenta con 20 años de experiencia como nutricionista clínico y especialista en Bioquímica aplicada a la Nutrición. Es investigador y docente invitado en los programas de nutrición de pre y posgrado de decenas de universidades en 20 países de Iberoamérica. Más de medio millón de profesionales siguen sus publicaciones en diversos medios digitales. En este tiempo ha formado miles de profesionales de la nutrición, ha publicado casi una docena de libros y cientos de comunicaciones relacionadas, entre otras actividades. https://orcid.org/0000-0002-8056-1822

 

Referencias Bibliográficas

  1. Freeman AM, Pennings N. Insulin Resistance. 2021 Jul 10. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29939616
  2. Kampmann U, Knorr S, Fuglsang J, Ovesen P. Determinants of Maternal Insulin Resistance during Pregnancy: An Updated Overview. J Diabetes Res. 2019 Nov 19;2019:5320156. doi: 10.1155/2019/5320156. PMID: 31828161; PMCID: PMC6885766.
  3. Kelsey, M.M., Zeitler, P.S. Insulin Resistance of Puberty. Curr Diab Rep16, 64 (2016). https://doi.org/10.1007/s11892-016-0751-5
  4. Barazzoni R, Gortan Cappellari G, Ragni M, Nisoli E. Insulin resistance in obesity: an overview of fundamental alterations. Eat Weight Disord. 2018 Apr;23(2):149-157. doi: 10.1007/s40519-018-0481-6. Epub 2018 Feb 3. PMID: 29397563.
  5. Rivas AM, Nugent K. Hyperglycemia, Insulin, and Insulin Resistance in Sepsis. Am J Med Sci. 2021 Mar;361(3):297-302. doi: 10.1016/j.amjms.2020.11.007. Epub 2020 Nov 8. PMID: 33500122.
  6. Mendivil Anaya Carlos Olimpo, Sierra Ariza Iván Darío. ACCIÓN INSULÍNICA Y RESISTENCIA A LA INSULINA: ASPECTOS MOLECULARES. rev.fac.med.  [serial on the Internet]. 2005  Oct [cited  2015  Dec  02] ;  53( 4 ): 235-243. Available from: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-00112005000400005&lng=en.
  7. Leyva M, Rodríguez Y, Rodríguez R, Niño S. Mecanismos moleculares de la secreción de insulina.  Correo Científico Médico (CCM) 2020; 24(2)

 

DECLARACIÓN DE PRINCIPIOS

En IIDENUT rechazamos rotundamente aquellas prácticas asociadas con el uso inapropiado de la información con fines comerciales. Nuestros estándares éticos nos impiden aceptar, difundir o parcializarnos subjetivamente con producto o práctica alguna que vaya en contra o distorsione la labor científica del nutricionista

 

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Los flavonoides, clasificación e impacto en la salud

El término flavonoide hace referencia a un grupo bastante diverso de compuestos químicos presentes en los vegetales. Uno de los primeros nombres con que fueron reconocidos fue vitamina C2. Esto se debió a que su descubridor, Albert Szent-György (1930), quién también había participado del descubrimiento de la vitamina C, detectó que estas nuevas sustancias, presentaban propiedades antioxidantes similares a aquellas de la vitamina C. Sin embargo, con el tiempo se demostró que, a pesar de estas similitudes, los flavonoides no presentaban relación alguna con la vitamina. Aunque en algún momento también fueron denominados vitamina P, por mejorar la permeabilidad del epitelio cardiovascular, para finales de 1950, el nombre más comúnmente empleado y aceptado para denominarlos era flavonoide. El origen del término deriva del latín flavus, que en español significa amarillo, en honor a que la primera tonalidad aislada de estos pigmentos fue el amarillo.

En la actualidad, el conocimiento en relación con los flavonoides ha crecido exponencialmente a la par con el número de efectos potencialmente beneficiosos para las personas. No obstante, persiste, en la mayoría de los profesionales de la salud, cierta confusión en relación con cuál es su estructura y a qué se considera realmente un flavonoide. Aunque todos los flavonoides son considerados pigmentos naturales, no todos los pigmentos encontrados en las plantas son flavonoides. Revisemos brevemente algunos conceptos clave.

 

Clasificación y estructura química

Los flavonoides son compuestos que presentan una estructura fenólica básica [Nota. Estructura fenólica significa que presenta uno o más anillos de tipo fenol, en su composición]. De hecho, los flavonoides son un tipo de polifenol (figura 1).

Figura 1. Clasificación de los flavonoides

 

Los flavonoides naturales presentan al menos 3 anillos hidroxilos fenólicos y se encuentran generalmente combinados con azúcares en forma de glicósidos, aunque también pueden encontrarse de forma libre [Nota. Los glicósidos o glucósidos son compuestos formados por un azúcar y otra molécula cualquiera mediante un enlace no digerible por el intestino humano. No debe confundirse el término glicósido o glucósido, con glúcido]. En la tabla 1 se pueden apreciar los subtipos de flavonoides más conocidos, características y ejemplos (1,2). También deberían ser considerados dentro de los subtipos de flavonoides a los biflavonoides, dihidroflavonoles, flavanol y flavandioles, no obstante, su concentración es muy baja en las plantas.

 

Tabla 1. Algunos de los subtipos de flavonoides más conocidos.

Nombre Características Ejemplos
Flavonas Uno de los más comunes y abundantes. Se ubica en las zonas amarillas de la planta. Tangeritina, luteolina, apigenina
Flavonoles Uno de los más comunes y abundantes. Se ubica en las zonas amarillas de la planta. Kaemferol, quercitina, rutina, silimarina (flavonolignano)
Flavanonas

 

Su concentración es muy escasa. Se encuentran bajo la forma glucosídica. Naringina, hesperidina, eriodictiol
Chalconas Las chalconas son poco abundantes, pues se convierten en flavanonas en medio ácido.
Dihidrochalconas o auronas Son los pigmentos amarillo-dorados que existen en ciertas flores Sulfuretina, leptosidina
Antocianidina

 

Las más conocidas son las antocianinas (su forma glucósida). Después de la clorofila, son el grupo más importante de pigmentos en las plantas visibles al ojo humano y proporcionan el color malva, rosa, violeta y azulado a numerosas flores y frutos, como por ejemplo la fresa, el clavel, las manzanas y la uva constituyen hasta aproximadamente 30 % de su masa seca. Apigenidina, luteolinidina, cianidina
Isoflavonoides

 

Las isoflavonas son todas coloreadas y están mucho menos distribuidas en las plantas. De hecho están casi restringidas a las leguminosas y se destacan por su papel como fitoalexinas (antibiótico natural). Genisteína, diadzeina, orobol
Protoantocianidinas o taninos condensados Son polímeros de antocianidina. Es común encontrarlos en la madera de las plantas leñosas.
Flavanonoles Su concentración es muy escasa y son los menos conocidos.

Fuente: Modificado de referencia 1 y 2

 

Fuentes alimentarias

Los flavonoides, así como todos los otros tipos de polifenoles son responsables de otorgarle color a los vegetales. Esto quiere decir que mientras más intenso sea el color del vegetal, mayor será la concentración de flavonoides en el producto.

Los flavonoides se encuentran distribuidos en frutas, verduras, semillas y flores. También pueden ser encontrados en el té verde, té negro, soja y en la cerveza y el vino, aunque en estos dos últimos casos, los flavonoides provienen en mayor proporción de la materia prima utilizada para elaborar estas bebidas y secundariamente debido al proceso de fermentación. Algunas plantas como la ginko biloba, la pasiflora, el cardo mariano o las hojas de trigo sarraceno, entre otras presentan concentraciones significativamente altas de flavonoides, sin embargo, su uso está principalmente destinado a la producción de nutracéuticos (3).


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Las uvas contienen cantidades significativamente altas de proantocianidinas y ácido elágico tanto en la piel como en las semillas. Su concentración dependerá, entre otros factores, del tipo de uva (las más oscuras contienen mayor concentración), del clima, del terreno y de las prácticas de cultivo. Los alimentos cítricos contienen cantidades variadas de flavonoides. La quercetina, de color amarillo-verdoso- se encuentra en manzanas, brócoli, cerezas, uvas, repollo rojo y cebolla. La hesperidina se encuentra en el hollejo de las naranjas y limones. La narangina se encuentra en la naranja, limón y toronja; mientras que el limoeno ha sido aislado en el limón y la lima. La soja y sus derivados (tofu, tempeh, bebida, texturizada, harina, miso) contienen cantidades variables de genisteína y diadzeína. Las verduras en general contienen cantidades importantes de ácido elágico. Las cerezas son ricas en antocianidinas, unos pigmentos de color rojo y rojo-azulado. El té verde es rico en catequinas; mientras que el poro (puerro), brócoli, rábano y remolacha roja son ricos en kaemferol. La media de consumo diaria de flavonoides se ha establecido alrededor de 23 mg/d a base predominantemente de quercetina (4).  Sin embargo, es un valor que no refleja necesariamente un consumo regional. En países con un alto consumo de vino y té, la ingesta de flavonoides bajo la forma de quercetina se eleva considerablemente, mientras que, en países con un consumo bajo de vino, té o frutas, la cantidad ingerida de quercetina cae significativamente.

 

Efectos del consumo de flavonoides

Aunque los flavonoides se conocen hace casi 100 años, el interés de la ciencia ha crecido exponencialmente en las últimas 2 décadas. Sus efectos están asociados con el control y la modulación de 2 estados en particular: el estado prooxidante endógeno y el desarrollo de inflamación. A partir de estos dos ejes se ha construido toda la evidencia disponible. De hecho, existe información abundante sobre el efecto de los flavonoides sobre una amplia variedad de situaciones clínicas, no obstante, todas están relacionadas de una manera u otra con los dos ejes propuestos.

Efecto antioxidante de los flavonoides

Debido a su estructura química particular, los flavonoides presentan una actividad antioxidante excepcional. Los flavonoides son capaces de inhibir enzimas responsables de la generación de radicales libres, como por ejemplo: la lipooxigenasa, la ciclooxigenasa, la mieloperoxidasa, la NADPH oxidasa, la xantina oxidasa o la fosfolipasa A2. Los flavonoles (quercetina y rutina) así como las catequinas han demostrados un poder inhibitorio significativo en estudios in vitro y en animales. Los flavonoides también son capaces de quelar especies reactivas de oxígeno (ROS) como el radical superóxido y el radical hidroxilo. Las antociadininas, los flavonoles (quercetina y rutina) y las catequinas son potentes secuestradores de ROS. Los flavonoides son secuestradores eficientes de metales de transición como hierro y cobre. De esta manera logran disminuir su efecto prooxidante en el organismo. Finalmente, los flavonoides en general han mostrado un efecto potente para incrementar la concentración de catalasa y superóxido dismutasa, enzimas fundamentales en el sistema antioxidante humano (2) [Nota. Vale la pena tomar en cuenta esta propiedad para cuando se pretenda combinar alimentos ricos en hierro no hem con alimentos ricos en flavonoides.]

 Efecto antiinflamatorio de los flavonoides

La cascada de inflamación incluye una serie de procesos orgánicos bien organizados que involucran células y sustancias químicas. Las membranas celulares y lisosomales poseen una serie de proteínas que tienen como función detectar potenciales enemigos. Estas proteínas son conocidas de manera genérica como receptores de reconocimiento de patrones intracelulares (PRR) y de todos los PRR existentes, los más estudiados son los receptores tipo toll (TLR). Por el lado de los potenciales enemigos, encontramos los patrones moleculares típicos de los patógenos (PAMP) y sustancias químicas consideradas peligrosas (DAMP). Cuando un TLR entra en contacto con un PAMP o un DAMP se inicia una cascada de eventos que tienen como objetivo activar vías de señalización inflamatoria como el factor nuclear kappa B (NF-κB), la proteína activadora 1 (AP-1) y vías del factor regulador del interferón (IRF). Este proceso estimulará la síntesis de moléculas proinflamatorias como el óxido nítrico (NO), las prostaglandinas E2 (PGE2), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), las interleucinas 1 y 6, así también enzimas, tales como la ciclooxigenasa 2 (COX2).  En el mismo sentido, existe otro mecanismo que puede promover el estado inflamatorio y está relacionado con unos complejos proteicos intracelulares denominados inflamasomas. Su activación se da en dos etapas: a) la señal de cebado y b) la señal de disparo. La señal de cebado está inducida por la activación del NF-κB, del AP-1 y IRF, pero no es suficiente por sí sola, por lo que se requiere la presencia de moléculas disparadoras como procaspasa-1, procaspasa-11, entre otras. La activación del inflamasoma desencadena una super inflamación que puede llevar a la célula a la autofagia y su destrucción completa.

Los flavonoides han demostrado tener efecto inhibitorio sobre la producción de mediadores inflamatorios como NO, PGE2, COX2, TNF-alfa, IL1, IL6. Además, han mostrado tener efecto supresor sobre las vías de señalización asociadas con los TLR, NF-κB, del AP-1 y IRF y más recientemente se ha podido demostrar su efecto inhibitorio sobre la activación de las inflamasomas. La quercetina ha mostrado ser un potente regulador hacia abajo de la actividad de las inflamasomas a través de diferentes mecanismos moleculares. La luteolina ha mostrado reducir significativamente la concentración de ROS, lo cual, reduce la influencia directa sobre la activación de los inflamasomas. El mismo efecto ha sido comprobado en el caso de la apigenina presente de manera abundante en las hojas de manzanilla y de los epigalatocatequinas presentes en las hojas de té (5).

 

Como se ha citado, el efecto protector de los flavonoides gira en torno a dos elementos: control en la producción de radicales libres y modulación de la inflamación. Cuando uno de estos procesos es controlado o, mejor aún, el efecto positivo de los flavonoides sobre la salud de las personas es significativamente alto. La evidencia ha demostrado que el consumo de flavonoides puede modular favorablemente la respuesta inmunológica (6); puede prevenir la aparición del cáncer (7) o reducir considerablemente el estrés oxidativo propio del mismo (8); puede prevenir la aparición de enfermedades cardiovasculares (9); e incluso tiene un impacto positivo sobre las características del microbioma (10).

 

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Por Robinson Cruz
*Robinson Cruz es Director General del Instituto IIDENUT. Cuenta con 20 años de experiencia como nutricionista clínico y especialista en Bioquímica aplicada a la Nutrición. Es investigador y docente invitado en los programas de nutrición de pre y posgrado de decenas de universidades en 20 países de Iberoamérica. Más de medio millón de profesionales siguen sus publicaciones en diversos medios digitales. En este tiempo ha formado miles de profesionales de la nutrición, ha publicado casi una docena de libros y cientos de comunicaciones relacionadas, entre otras actividades. https://orcid.org/0000-0002-8056-1822

 

Referencias Bibliográficas

  1. Cartaya, O., and Inés Reynaldo. “Flavonoides: características químicas y aplicaciones.” Cultivos Tropicales, vol. 22, no. 2, Apr.-June 2001, pp. 5+. Gale Academic oneFile, gale.com/apps/doc/A146790746/AONE?u=anon~6f2bdeab&sid=googleScholar&xid=9a3bc172. Accessed 14 Oct. 2022.
  2. Pérez Trueba Gilberto. Los flavonoides: antioxidantes o prooxidantes. Rev Cubana Invest bioméd  [Internet]. 2003  Mar [citado  2022  Oct  12] ;  22( 1 ). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002003000100007&lng=es.
  3. Tránsito M. Flavonoides. Vol. 21. Núm. 4. 108-113): 2002. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-flavonoides-13028951
  4. Martínez S, Gonzales, J, Culebras J, Tuñon M. Los flavonoides: propiedades y acciones antioxidantes. Nutr. Hosp. (2002) XVII (6) 271-278
  5. Yi YS. Regulatory Roles of Flavonoids on Inflammasome Activation during Inflammatory Responses. Mol Nutr Food Res. 2018 Jul;62(13):e1800147. doi: 10.1002/mnfr.201800147. Epub 2018 Jun 19. PMID: 29774640.
  6. Peluso I, Miglio C, Morabito G, Ioannone F, Serafini M. Flavonoids and immune function in human: a systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(3):383-95. doi: 10.1080/10408398.2012.656770. PMID: 24915384.
  7. Kashyap D, Garg VK, Tuli HS, Yerer MB, Sak K, Sharma AK, Kumar M, Aggarwal V, Sandhu SS. Fisetin and Quercetin: Promising Flavonoids with Chemopreventive Potential. Biomolecules. 2019 May 6;9(5):174. doi: 10.3390/biom9050174. PMID: 31064104; PMCID: PMC6572624.
  8. Li G, Ding K, Qiao Y, Zhang L, Zheng L, Pan T, Zhang L. Flavonoids Regulate Inflammation and Oxidative Stress in Cancer. Molecules. 2020 Nov 30;25(23):5628. doi: 10.3390/molecules25235628. PMID: 33265939; PMCID: PMC7729519.
  9. Micek A, Godos J, Del Rio D, Galvano F, Grosso G. Dietary Flavonoids and Cardiovascular Disease: A Comprehensive Dose-Response Meta-Analysis. Mol Nutr Food Res. 2021 Mar;65(6):e2001019. doi: 10.1002/mnfr.202001019. Epub 2021 Feb 25. PMID: 33559970.
  10. Cassidy A, Minihane AM. The role of metabolism (and the microbiome) in defining the clinical efficacy of dietary flavonoids. Am J Clin Nutr. 2017 Jan;105(1):10-22. doi: 10.3945/ajcn.116.136051. Epub 2016 Nov 23. PMID: 27881391; PMCID: PMC5183723.

 

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